对于员工在不知情情况下造成损失的情况，用人单位不能直接要求员工赔偿。根据《劳动法》及相关规定，用人单位要求劳动者赔偿损失需满足多个条件，包括用人单位存在损失、劳动者存在违规行为且该行为与损失有因果关系、劳动者有主观过错等。由于劳动关系具有人身依附性，且企业是劳动成果的主要享受者，应承担经营风险。因此，在员工不知情即无主观过错的情况下，用人单位无权直接要求员工赔偿。
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针对不同情况，用人单位处理员工因不知情造成损失的方式有所不同：若员工虽不知情但操作失误导致损失，用人单位应加强培训，避免类似事件；若损失因管理制度缺陷或信息不对称导致，用人单位应完善制度，提升信息透明度；若员工虽无过错但损失已发生，用人单位可考虑从经营风险中承担，避免过度追责影响员工积极性。
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从法律角度，用人单位应合理界定员工赔偿责任。首先，明确员工违规行为与损失之间的因果关系；其次，评估员工是否存在主观过错，特别是是否故意或存在重大过失；最后，结合劳动关系的人身依附性和企业经营风险，合理确定赔偿责任范围，避免过度追责损害员工权益，同时确保企业合法权益得到保障。